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纳米混悬剂在医药领域中具有广阔的应用前景

更新时间:2023-03-21浏览:790次

纳米混悬剂药物因为展现出纳米尺寸效应、靶向性、高生物利用度、更加稳定等特性,收到越来越多的重视。纳米混悬剂药物粒径控制是该剂型药物的重点,而高压微射流技术在颗粒粒径减小过程中具有其他设备*的优势。药物颗粒的粒径大小和粒度分布是药物药理药效及使用性能的重要影响因素。为了纳米药物提供稳定的立体障碍,抑制分散的小颗粒重新聚集可以采用羟丙基甲基纤维素(HMPC)、聚维酮(PVP)K30、普朗尼克 (F68F127) 、十二烷基硫酸钠(SLS)等表面活性剂均可作为稳定剂。与传统的混悬剂相比,纳米混悬剂由于粒径小、分散性好、表面反应活性高、活性中心多和吸附能力强等特性,可有效增大药物尤其是难溶性药物的饱和溶解度和溶出速度、增强疗效及靶向性、提高生物利用度及吸收稳定性。而且纳米混悬剂的药物颗粒对体内的黏膜组织有良好的黏附行,延长滞留时间,减少药物用量及降低不良反应。最重要的是纳米混悬剂的适用范围很广,在医药领域中具有广阔的应用前景。

纳米混悬剂普遍适用于难溶性药物制剂。纳米混悬剂无需任何载体,可以通过简单操作和处方即可提高难溶性药物的生物利用度,减少药物用量,避免了附加剂对患者的毒副作用。

采用纳米混悬技术最初是为了解决难溶性药物的溶解问题,许多研究机构对其做了大量的工作。目前许多制药公司对其研究有了很大的进展,已有一些纳米混悬药物已经上市,Verma 等人对其进行了较为详细的报道,见表 1

国外已上市的纳米混悬剂

从表 1 可以看出,已上市的纳米混悬剂大多数是口服给药,这是因为口服给药安全且方便,但不能快速起效、靶向给药,也不能避免首过效应。口服给药的生物利用度和药效取决于药物的溶解度及在胃肠道的吸收程度。因此,纳米混悬剂被许多新的给药途径所采用,例如注射给药、肺部给药、眼部给药及鼻腔给药等,它们可以避免首过效应,有的甚至可以达到靶向给药。

动态高压微射流技术是环境友好的一种连续化物理改性方法,是将输送、混合、高压、高速撞击、剪切等多单元操作融为一体的现代新型处理技术,把物料粒径分散至纳米级,并且均质后粒径分布均匀。该方法运用范围广,可用于均质分散各种行业的乳液、分散液、悬浮液等,特别是纳米制剂和纳米材料的研究和制备。

本实验以老师的某种纳米药物为例,命名为药物X,采用NanoGenizer30K型微射流高压均质机(美国Genzier公司),最高处理压力可达 30000psi,进行纳米混悬液制备。

 

实验方法

的预处理

将一定量的原料药分散在超纯水(含有一定量的表面活性剂)中,用高速分散机在一定条件下高速剪切,得到 初混悬液,备用。

混悬剂的制备

将上述初混悬液经高压微射流仪均质处理,设定实验所需的固定的处理压力、固定的循环次数,过滤,得到混悬剂。

颗粒形貌观察  

混悬剂滴到样品台的玻璃片上,自然晾干,喷镀电导层,喷金 120s,然后经场发射扫描电镜观察 样品的颗粒形貌及大小。

粒径大小及其分布 

用水作为分散剂,使用 Mastersizer2000 激光衍射法粒度分析仪(通常测微米级)和Zetasizer nano ZS90 纳米粒度分析仪(通常测纳米级)测定 X 样品的粒度大小及粒度分布,测试的角度是 90°,测试的温度是 25℃,被测样品用超纯水稀释 10 倍。将测得的结果与该样品的电镜图进行比较。

 

实验结果

表面活性剂的选择  

表面活性剂大大地降低了药物的表面张力和表面自由能,可以为药物提供稳定的立体障碍,有效地抑制分散的小颗粒重新聚集,进而得到稳定有效的药物。分别制备含量为 120 μg/mL 的两组 初混悬剂,其中一组添加 0.5‰v/v Tween80,而另一组不加任何表面活性剂。

原料药通过导电胶粘附在样品台上,而将 两组初混悬剂滴到样品台的玻璃片上,自然晾干,喷镀电导层,喷金 120s,然后经场发射扫描电镜观察X的颗粒形貌及大小,结果如图所示

不同 样品的扫描电镜图

从图1.a 1.b 可以看出,原料颗粒呈圆形或类椭圆形,颗粒大小多数小于5 μm,但是颗粒聚集在一起,颗粒表面相对平滑,但也有细微的褶皱,可能药物本身的特性有关。表面活性剂的选择是纳米混悬剂稳定性的关键,常见的表面活性剂有十二烷基硫酸钠、聚山梨醇等。从图1.c 1.d 可以看出,经过高速分散机处理后,颗粒无特定的形状,但添加 0.5‰v/v Tween80 初混悬液的分散性更好,粒度相对较小且粒度分布均匀。

利用 Mastersizer2000 激光衍射法粒度分析仪(通常测微米级)测定 X原料药、未加表面活性剂 初混悬液和加 0.5‰v/v Tween80 初混悬剂样品,湿法测试,速度控制为 850 /min,测得它们的 D [4,3]值分别为 9.231 μm7.155 μm 3.947 μm。综上所述,适当的添加表面活性剂对 混悬剂的稳定性有一定的效果。这主要是因为表面活性剂能提供稳定的立体障碍和静电排斥力,防止小颗粒聚集。Tween80是非离子型表面活性剂,大大地降低了表面张力和表面自由能,有效地抑制颗粒团聚。

处理压力的确立

将一定量的原料药分散在超纯水(含有 0.5‰v/v Span 60)中,用高速分散机在 13500 /min 下高速剪切,剪切 5min,得到 初混悬液。将上述出混悬液经高压微射流仪均质处理,处理压力分别为 50 MPa100 MPa150 MPa180 MPa,处理次数为 20 次,过滤,得到 混悬剂。将上述各样品滴到样品台的玻璃片上,自然晾干,喷镀电导层,喷金 120s,然后经场发射扫描电镜观察 的颗粒形貌及大小,结果如图 所示

 

不同处理压力对 混悬剂的扫描电镜图及粒度分布的影响

从图 中可以看出,处理压力为 50 MPa 时,X被粉碎,颗粒较大且不均匀,随着压力的增大,混悬剂颗粒的平均粒径逐渐减小,且颗粒的形貌更趋于圆形,但仍为不规则圆形。通过高压微射流仪均质处理,处理压力分别为 50 MPa100 MPa150 MPa180 MPa,处理次数为 20 次,过滤,得到 混悬剂,将其用 Zetasizer nano ZS90 纳米粒度分析仪测定粒度大小及粒度分布,它们的粒径为 2680 nm1126 nm1049 nm748 nm。将不同处理压力下 混悬液的扫描电镜图和粒径分布进行比较,可以看出能相互对应。在扫描电镜下观察发现一方面稍大的颗粒破碎,另一方面较小的颗粒有团聚的倾向,由此看出 的粉碎过程存在动态平衡。表 2可以更直观的看出压力对于混悬剂的影响。

 

不同处理压力对 混悬剂的影响

所示,随着处理压力的增大,粒径大小降低,分散情况也变好。但增加压力产生的热量也会相对增加,对纳米混悬剂的稳定性也会有影响。由于 本身性质的关系,它的硬度较大,不易被粉碎,所以需要较大的处理压力来制备 纳米混悬剂。

循环次数的确立

将一定量的原料药分散在超纯水(含有 0.5‰v/v Tween60)中,用高速分散机在 13500 /min 下高速剪切,剪切 5min,得到X的初混悬液。将上述出混悬液经高压微射流仪均质处理,处理压力 180MPa,处理次数分别为 0361020304050 次,过滤,得到X混悬剂。用水作为分散剂,使用 Zetasizer nano ZS90 纳米粒度分析仪测定 样品粒度大小及分布,测试的角度是 90°,测试的温度是 25℃,被测样品用超纯水稀释 10 倍。不同处理次数对 混悬剂的粒径大小及分布的影响,结果如图 4所示。

不同处理次数对 混悬剂的粒径大小及分布的影响

从图 3中可以直观地看出,随着处理次数的增加,混悬剂药物的平均粒径逐渐减低,多分散指数(polydispersity indexPDI)也逐渐降低,颗粒分布均一,但处理次数增加到一定值,粒径变化不明显,由于处理次数的增加,对 混悬剂所施加的能量也会增加,对 混悬剂的稳定性有一定的影响。通过高压微射流仪均质处理,处理次数分别为 0361020304050,处理压力为 180MPa,过滤,得到 X混悬剂,将其用 Zetasizer nano ZS90 纳米粒度分析仪测定粒度大小及粒度分布,它们的平均粒径为(3260.3±411.9nm、(1055±33.8nm、(938.3±27.4nm、(907.2±11.3nm、(787.9±11.2nm、(737.9±24.9nm、(643.8±10.1nm 和(616.6±17.7nmTween60 Tween80 一样均为非离子型表面活性剂,但其分散效果不如Tween80

 

实验小结

本实验确立了纳米混悬剂的处方设计和工艺优化,采用扫描电镜观察 混悬剂的颗粒形貌与 Zetasizer nano ZS90 纳米粒度分析仪测定粒度大小及粒度分布进行比较,筛选出理想的工艺条件。

本实验将表面活性剂的选择、处理压力和次数的确立进行优化,研究发现,适当的添加表面活性剂,对纳米混悬剂的分散效果有所提高,另外,利用高压微射流仪制备 X混悬剂,一般来说,压力越大,粒径越小,粒度分布越均匀,处理次数增多,粒径减小,但次数增到一定值时,粒径变化不明显。

 

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